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2025年3月22日，第二场肺部肿瘤「规范化诊治大咖谈」在广州海航威斯汀酒店圆满落幕。继首场聚焦FLAURA2研究后[1]，本次会议以杨衿记教授团队的FLOWERS研究（CTONG2008）为核心[2]，围绕4例EGFR突变伴原发MET异常晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的真实病例，展开多学科深度思辨。
由广东省人民医院李安娜教授详解病例，杨衿记教授主持，南方医科大学南方医院病理科林洁教授、南方医科大学深圳医院肿瘤内科程怀东教授、北京大学深圳医院呼吸科莫建明教授、中山大学附属第一医院胸外科曾博教授等权威专家共议诊疗难点，与线上线下的专家同道共同探讨EGFR突变伴原发MET异常晚期NSCLC诊疗的破局之道，为肺癌精准治疗注入新质生产力。
图1:第二场规范诊治大咖谈现场
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从FLOWERS初绽到临床深耕，
助力晚期肺癌精准诊疗
（一）病例1
35岁不吸烟女性，2024年2月确诊为左上肺腺癌cT2aN3M1c（双肺、双侧胸膜、右侧肾上腺、胰腺、骨）IVB期。免疫组化：PD-L1（22C3）(TPS约70%，CPS约80%)。NGS:EGFR L858R;MET基因扩增CN=5.2。
图2 病例1诊疗路径图
这位患者于2024年3月11日开始接受一线奥希替尼单药靶向治疗，在治疗9天后（3月20日）症状急剧加重，返院紧急接受了二线白蛋白紫杉醇化疗，治疗后无效很快不幸离世。
对于这一例患者，杨衿记教授和在座的各位专家无不感到十分惋惜，因为其NGS检测的结果为EGFR L858R突变以及MET基因扩增CN=5.2，同时免疫组化提示TPS约70%，CPS约80%，这些因素都很可能对单药治疗的疗效造成影响，却未能引起重视，对她而言，单药的治疗显然是不足的。程怀东教授、莫建明教授以及曾博教授均表示FLAURA2的模式或许能为这位患者带来更好的疗效。
李安娜教授也是分享了FLOWERS研究的内容，对于这位患者，她符合FLOWERS研究中MET异常（MET过表达，即≥75%的肿瘤细胞中IHC 3+和/或通过FISH检测MET基因扩增，MET GCN≥5或MET/CEP7比值≥2；或通过组织NGS，MET CN≥5）阳性的定义的，并且目前研究数据虽然尚未成熟，但是奥希替尼联合赛沃替尼组的ORR达到了90.5%，较单药组提高了近30%的ORR，且双靶组mPFS 19.6个月，较单药组提高了10个月，说明FLOWERS研究的获益趋势还是非常明显的，因此，这位患者如能一线采用奥希替尼联合赛沃替尼的治疗方案应该是更好的选择。
图3 :杨衿记教授主持现场
（二）病例2
48岁男性，2024年3月确诊为右上肺腺癌cT1cN3M1c（右侧颈部、多发骨、脑） IVB期。PD-L1(22C3)(TPS:约2%+)，C-MET(95% 3+）；NGS:EGFR L858R；EGFR扩增CN=5.1。MET FISH: 阳性；CSP平均信号数6.1。
此外，李安娜教授还介绍到，这位患者还做了体外类器官药敏试验，结果发现单药奥希替尼的IC50值在1.16，而使用奥希替尼联合赛沃替尼的IC50值降低为0.18，提示敏感性更高。
结合杨衿记教授团队的研究成果和体外类器官药敏试验结果，患者于2024年4月一线接受了FLOWERS模式治疗：奥希替尼80mg qd+赛沃替尼200mg bid的治疗方案，截止2025年2月28日CT及MR复查结果，脑病灶疗效评价CR（Complete Relief，完全缓解），肺部病灶疗效评价维持PR（Partial Relief，部分缓解）。针对这位患者一线治疗方案的制订，当时有哪些考量？在场专家开展了激烈的讨论。
图4 病例2诊疗路径图
肿瘤内科：程怀东教授认为这位患者在FLOWERS研究公布之前，基于FLAURA2研究的结果， EGFR L858R突变伴有脑转移的年轻患者，推荐使用奥希替尼联合化疗。这位患者体外类器官药敏试验结果看来不错，对于双靶治疗的疗效机制值得进一步探索，
呼吸内科：莫建明教授指出，这位患者不同于第一位患者，其PD-L1(22C3)(TPS:约2%+)是一个低表达的情况，NGS提示EGFR L858R突变和FISH确诊为MET扩增，对于一线联合治疗方案的选择，有FLOWERS研究证据的支持，患者充分知情后，奥希替尼联合赛沃替尼的双靶治疗不失为一个好的选择，而在单药治疗方案的选择，考虑患者同时具有EGFR扩增，可能会使用二代EGFR TKI作为一线治疗方案。
最后，杨衿记教授重申，FLAURA研究中对于EGFR L858R突变的整体人群，奥希替尼一线治疗的mPFS为14.4个月，显然不令人满意，而对于目前临床实践中一线联合治疗方案，FLAURA2模式是唯一取得适应症且进入医保的，而MARIPOSA目前国内还未获批上市[3]，对于患者一线治疗方案的选择，还要在证据、临床实践以及医疗艺术各个维度，综合起来权衡。要注意到：如果一线使用单药的EGFR TKI，总体的PFS更加短暂，并且会更快出现MET基因的旁路激活。
滑动查看图5-7专家讨论现场
（三）病例3
56岁女性，PS评分2分，于2024年11月确诊为右上肺腺癌cT4N3M1c（对侧肺、多发脑）IVB期。NGS：EGFR L858R。免疫组化：PD-L1(22C3)（TPS＜1%），C-MET（3+90%），MET FISH: 阴性
这位患者的FISH虽然为阴性，但其免疫组化提示C-MET（3+90%），符合FLOWERS研究中定义的MET异常阳性，并且颅内肿瘤负荷非常大，因此在2024年12月4日一线接受了奥希替尼80mg qd+赛沃替尼200mg bid治疗，截止2025年3月19日复查胸部CT及头颅MR：肺部病灶疗效评价维持PR。脑病灶疗效较前缩小，疗效评价confirmed PR。
图8 病例3诊疗路径图
病理科：林洁教授表示MET扩增是基因层面的改变，而MET过表达是在蛋白层面的改变，这二者之间并非完全对等的，因此对于蛋白层面的MET过表达，并不是一定要有基因层面的验证，且蛋白表达是作为一个连续变量而存在不是基因突变0和1的区别。所以，MET过表达的情况同样值得重视。
肿瘤内科：程怀东教授认为，这位患者的PD-L1表达不高，提示了靶向治疗的疗效或许更佳，并且奥希替尼也有良好的入脑效果。而临床实践中针对这种肿瘤负荷较重的患者，全身治疗的同时可考虑同步采用SBRT（体部立体定向放射治疗）对颅内病灶进行控制。而这位患者采用FLOWERS模式就能对脑部的病灶达到PR的疗效，实现了去放疗的同时大大减轻了患者的肿瘤负荷，也警示我们临床实践中是否需要过早的进行局部脑放疗干预。
呼吸科：莫建明教授指出，对于这位患者，奥希替尼作为基石治疗方案，同时考虑到其PS评分和有症状的脑转移，FLAURA2的治疗模式将不会作为首选，但为了更好的控制脑部病灶，联合抗血管生成的药物，或许值得考虑。但综合权衡，FLOWERS模式治疗或许才是最优解。
胸外科：曾博教授提出，该患者脑部转移病灶较大且症状显著，在使用靶向治疗首次疗效评价后脑部病灶无明显疗效的情况下，将考虑使用局部放疗干预。
最后，杨衿记教授提问：对于EGFR突变或脑转移的患者，FLAURA2研究证实相较单药能够显著延长11个月的中位PFS，但研究入组的标准是PS评分0到1分，以及无症状的脑转移患者，那么对于PS评分较差或者有症状脑转移的患者，是否使用“改良版FLAURA2模式”：奥希替尼联合培美曲塞的治疗方案呢？
对此，李安娜教授认为，在不考虑FLOWERS模式的前提下，对于EGFR L858R突变、PS评分较差且有症状的脑转移患者，去铂的“改良版FLAURA2模式”值得考虑。
滑动查看图9-11 专家讨论现场现场
（四）病例4
56岁不吸烟男性，PS评分1分，于2024年12月确诊为右中肺腺癌cT3N2M1a （右侧胸膜） IVA期。免疫组化： PD-L1(22C3)（TPS<1%+） ， C-MET（3+85%，2+15%）；NGS:EGFR 19del； MET FISH: 阳性；靶基因数10.7，Ratio 1.5。
2025年1月一线接受了奥希替尼80mg qd+赛沃替尼200mg bid治疗，2025年2月首次疗效评：PR（-30.2%），疗效不错。
图12 病例4诊疗路径图
病理科：林洁教授表示，部分临床医生对免疫组化提示的蛋白层面MET异常不够重视，仅仅关注NGS检测结果，部分患者受限于经济能力而选择更便宜的多基因PCR联检等检测手段，更容易遗漏MET基因的变异情况，因此，在临床实践中根据检测目的来选择更加合适的检测方法，有利于制订精准的治疗方案。
肿瘤内科：程怀东教授表示，要想让晚期肺癌患者实现长生存，不仅是药物治疗方案的选择，同样要关注患者的心理健康，对于NSCLC患者，其内心的恐惧、抑郁、心理痛苦将会对疗效产生很大的影响，程怀东教授呼吁要想实现晚期肺癌慢病化，要更加关注患者的心理健康以及对患者的人文关怀，将心理、人文、营养整合在肺癌的综合治疗中，可能会为患者带来更好质量的生存。
呼吸科：莫建明教授表示，对于EGFR敏感突变患者治疗方案的制订不是简单的加减法，而是对各个治疗方案获益人群的进一步细分，以获取更个体化的疗效。
胸外科：曾博教授则表示，对于小部分晚期患者，手术或许能够为其减轻肿瘤负荷，同时提高治疗信心，带来更好的疗效。
图13 李安娜教授分享病例现场
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从精准初绽到慢病深耕——
检测、整合、创新三维驱动肺癌诊疗革新
杨衿记教授总结：首先，治疗人群精细化分层需依托多维检测体系。除NGS大Panel检测外，应结合免疫组化（PD-L1、C-MET、HER2等）及FISH等补充技术，多维度分子特征交叉验证，实现EGFR突变伴原发MET异常等特殊人群的精准锁定，为奥希替尼联合MET抑制剂等个体化方案提供客观依据，最大限度提高疗效并降低药物毒性。
其次，临床实践需突破传统医学边界。通过多学科MDT，整合外科、放疗、病理等专业力量，同时引入生物-心理-社会医学模式，将患者心理状态、家庭支持及社会因素纳入治疗决策框架，推动治疗模式从“单一抗癌”向“身心共治”的华丽转型。
最后，技术革新将重塑治疗范式。基于多组学分析、类器官药敏试验结果及真实世界数据，未来有望建立“疗效预测-经济毒性评估-心理干预”一体化平台，从基因分子机制、临床表现及社会经济学多层面实现人群再细分，使一线治疗兼顾精准性与可及性。
杨衿记教授强调，晚期肺癌慢病化管理目标的实现，不仅依赖于靶向药物研发，更需以精准检测为基石、多学科协作为纽带、人文关怀为内核，最终让患者实现“活得长”与“活得有尊严”的双重获益。
图14 第二场规范诊治大咖谈全体专家合影
参考文献
[1] Planchard D， Jänne PA， Cheng Y，et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.
[2] J. Yang， et al. Osimertinib With or Without Savolitinib as 1L in De Novo MET Aberrant， EGFRm Advanced NSCLC (CTONG 2008): A Phase II Trial. 2024 WCLC Abs PL04.10.
[3] Cho BC， Lu S， Felip E， et al.MARIPOSA Investigators. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024 Oct.24;391(16):1486-1498.
END
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